قیام پانزده خرداد 1342 سرآغاز جدی یکی از بزرگترین رخدادها؛ یعنی انقلاب اسلامی در تاریخ ایران است. ریشه ها و علل آن، ارتباط نزدیکی با برنامه ها و سیاست های حکومت پهلوی داشت. و در واقع واکنشی عملی به آن سیاست ها و برنامه ها بود. از طرف دیگر، بیانگر آمال و خواست مردم مسلمان ایران، به رهبری امام خمینی (س) بود. تاریخ ایران در دورۀ پهلوی اول و دوم، شاهد استقرار حکومتی تک صدایی و استبدادی با تمام الزامات و ابزارهای آن بود. گرچه این استبداد، بنا به دلایل تاریخی در مقاطعی با سستی روبرو شد؛ اما با پیروزی کودتای امریکایی ـ انگلیسی در 28 مرداد 1332، که می توان آن را بنیانگذاری مجدد سلسله پهلوی نامید ـ حکومت پهلوی مجدداً به استقرار و تثبیت نظام سیاسی دیکتاتوری پرداخت و تلاش کرد یک نظام سیاسی و حزبی یک صدا پدید آورد. دیری نگذشت که دموکراتها به رهبری «جان اف کندی»، در انتخابات ریاست جمهوری امریکا پیروز شدند و بر اساس دکترین خود، اصلاحات را در قالب فضای باز سیاسی، برای جلوگیری از قیام های مردمی در کشورهای جهان سوم ـ که احتمال سرنگونی حکومتهای وابسته به بلوک غرب و مشخصاً امریکا را می توانست در پی داشته باشد ـ به انجام رساندند. رژیم سیاسی ایران نیز یکی از این حکومت ها بود که می بایستی اصلاحاتی را با همان انگیزه و هدف انجام دهد. این اصلاحات با عنوان «انقلاب سفید» یا «انقلاب شاه و مردم» که به طور فراگیر تمام ابعاد زندگی سیاسی، اقتصادی، اجتماعی و فرهنگی جامعه ایران را در بر می گرفت، فرصت ظهور و تجلی یافت.
از ابتدای این سیاست، با توجه به نقش بیگانگان در طرح و اجرای آن و مخالفت عملی آن با عقاید و باورهای ریشه ای، مذهبی و فرهنگی مردم ایران، با واکنش های اعتراض آمیز و انتقادی مردم، بویژه روحانیون مواجه گردید. امام خمینی (س)، برجسته ترین رهبر حرکت های معترض و مخالف اصلاحات امریکایی در ایران بودند که از جریان تصویبنامه لایحه انجمنهای ایالتی و ولایتی وارد صحنه شده بودند. گرچه رژیم پهلوی نیز اصلاحات را تغییرناپذیر و بطور قطعی امکانپذیر اعلام کرد و به سرکوبی مخالفان پرداخت که روشن ترین آن، واقعه مدرسه فیضیه قم و مدرسه طالبیه تبریز در دوم فروردین 1342 بود؛ اما نتوانست نتیجه دلخواه را بگیرد و این حرکت ها به تدریج نهادینه و به جریانی عمده تبدیل شد که تا پیروزی انقلاب اسلامی در سال 1357 تداوم یافت.

واقعۀ 15 خرداد 1342 در واقع، ادامه تسلسل مخالفت روحانیون و مراجع با اصلاحات و روش های سرکوبگرانه رژیم پهلوی بود. بدین ترتیب که روحانیون فرا رسیدن ایام محرّم آن سال را فرصتی مناسب برای تبلیغات علیه برنامه ها و سیاستهای محمدرضا پهلوی دانسته و با ترتیب جلسات، انجام مکاتبات و صدور اعلامیه هایی، ارتباط بین خود و مردم را گسترش داده و خود را مهیا می ساختند؛ البته حکومت نیز در کنترل این فعالیت ها سعی تمام و کاملی داشت. بدین منظور در ماه محرم، خطاب به وعاظ و روحانیون اعلام و به آنها الزام کرد که در سخنرانی های ایام محرم در محافل و مجالس از بیان سه مطلب خودداری کنند: اول؛ علیه شخص اول مملکت سخن نگویند؛ دوم؛ علیه اسرائیل مطلبی گفته نشود؛ سوم؛ مرتب به مردم نگویند که اسلام در خطر است. (رجبی، محمدحسن؛ زندگینامه سیاسی امام خمینی؛ ج 1، ص 263 ؛ قیام پانزده خرداد به روایت اسناد ساواک؛ ج 2 (فیضیه)، ص 233 ـ 239، 247)
با تمام تلاش های ساواک و سایر اشخاص و سازمان ها، روحانیون موفق به بسیج نیرو، بویژه سازماندهی وعاظ و روحانیون برای ایام محرم گردیدند. در یکی از گزارش های ساواک در تاریخ 31 / 2 / 1342 که چند روز مانده بود تا ماه محرم شروع شود؛ چنین آمده است: برابر اطلاع حاصله، عده زیادی از طلاب برای سخنرانی در ماه محرم و صفر و فعالیت و تنقید علیه دولت از طرف مقامات روحانی به شهرستان های ایران فرستاده شده. عده ای از آنها حامل عکس آیت اللّه خمینی (س) است . علیهذا در صورت استقرار اراده عالی، چنانچه به ساواک های تابعه دستور داده شود، از رفتن منبر و سخنرانی افراد ناشناس تازه وارد به طور کلی جلوگیری گردد، بی نهایت مؤثر خواهد بود. (قیام پانزده خرداد به روایت اسناد ساواک؛ ج 2، ص 261)
پس از شروع ایام عزاداری محرم، وعاظ و روحانیون به سخنرانی و وعظ پرداختند. امام خمینی (س) نیز در حین سخنرانی های پس از نماز، علیه هیأت حاکمه و رژیم پهلوی، صحبت می کردند. در اماکن مذهبی و دانشگاهی نیز اعلامیه های امام خمینی (س) مبنی بر در خطر قرار گرفتن اسلام و لزوم دفاع از آن و تبلیغ علیه هیأت حاکمه پخش و یا بر دیوارها از جمله؛ در دانشگاه تهران نصب می شد. در این میان همه تلاش های ارگانهای انتظامی و امنیتی معطوف به ایام تاسوعا و عاشورا بود و بر اساس گزارش مورخه 31 / 2 / 1342 ساواک که نقل شد، طرح های انتظامی و امنیتی متعددی در شهرهای مختلف از جمله؛ تهران و قم برای مقابله با تبلیغات روحانیون تدارک دیده بودند. به طور طبیعی در این روزها شایعات مختلفی بر له یا علیه روحانیون یا دولت نیز در بین عامه جاری بود.
بالأخره ایام تاسوعا و عاشورا فرا رسید. گزارش های موجود حاکی است که در این دو روز اکثر وعاظ، روضه خوانها و سخنرانان مذهبی، بخشی از سخنان خود را به انتقاد و حمله به رژیم پهلوی و اعمال و عملکرد آن اختصاص دادند. در این روزها، جمعیت ها، در دسته های چند صد نفری تا چند هزار نفری در شهرهای مختلف، بویژه در قم و تهران در نقاط مختلف شهر به راه افتادند و ضمن عزاداری، شعارهایی علیه حکومت پهلوی و در طرفداری از امام خمینی سر دادند.
امام خمینی (س) در ساعت 30 / 6 بعد از ظهر عاشورای سال 1383 ه . ق (سیزدهم خرداد 1343 ه. ش) در مدرسه فیضیه قم حاضر شدند و سخنرانی تاریخی خود را انجام دادند. در این روز؛ نیروهای امنیتی و انتظامی رژیم پهلوی در حالت آماده باش کامل بودند و احتمال هرگونه خطر برای امام و سرکوب مردم انتظار می رفت. این روز یکی از سخت ترین روزها برای حاج آقا مصطفی بود. بنا به گفته آیت اللّه محمدعلی گرامی، حاج آقا مصطفی به شدت نگران جان امام بود. امام بر خلاف روش منبریها، ابتدا روضه خواندند و بعد صحبت کردند. ایشان پس از شرح رخداد دلخراش کربلا، حمله مأمورین حکومت پهلوی به مدرسه فیضیه در دوم فروردین سال 1342 را، به واقعه کربلا تشبیه نمودند که با شیون و گریه حاضران توأم گردید.
بدین ترتیب تاسوعا و عاشورای سال 1342 در شهرهای مختلف ایران به صحنه انتقاد علنی از حکومت پهلوی و عملکرد آن تبدیل شد و روزهای یازدهم و دوازدهم محرّم نیز، در ادامه روزهای قبل به تظاهرات سیاسی مردم علیه رژیم پهلوی تبدیل گردید و شعارهایی به طرفداری از امام خمینی و علیه شاه و حکومتش سر داده شد. در روز یازدهم محرم، دانشجویان دانشگاه تهران نیز به جمع تظاهرکنندگان پیوستند. رژیم در واکنش به این رویدادها و به منظور تهدید و پایان دادن به تظاهرات، در صدد دستگیری امام خمینی و بسیاری از وعاظ و روحانیون برآمد.
بدین منظور سعی کردند که دستگیری امام خمینی در ساعتی از شبانه روز باشد که دسته های عزاداری پراکنده شده و مردم نیز در خانه های خودشان باشند؛ بنابراین مأموران نیمه شب دوازدهم محرم برابر با 15 خرداد به دور از مشاهده مردم، منزل امام خمینی را به محاصره در آورده و بدون سر و صدا از دیوار خانه ایشان بالا رفته و وارد منزل شدند؛ اما امام خمینی به دلیل کثرت رفت و آمدهای مردم در ایام محرم و بویژه آن شب که مجلس روضه خوانی نیز داشتند، شبها را در منزل فرزندشان حاج آقا مصطفی که در نزدیکی منزل خودشان بود می خوابیدند و موقع ورود مأموران به خانۀ امام و ضرب و شتم کارکنان خانه، به خیال اینکه امام خمینی را مخفی نموده اند، سر و صدای زیادی ایجاد شد و زمانی که امام برای انجام نماز شب بیدار شده بودند، با شنیدن سر و صدای مأموران، فوراً لباس پوشیده و خود را به مأموران رسانده و فرمودند: «روح اللّه خمینی منم! چرا اینها را می زنید؟ این چه رفتار وحشیانه ای است؟ چرا مانند دزدان از دیوار به پایین می پرید؟» ( وحانی، حمید؛ نهضت امام خمینی؛ ج 1، ص 509 ـ 510) بدین ترتیب ایشان را دستگیر و بلافاصله به تهران منتقل کردند. در تهران، ابتدا به باشگاه افسران بردند و در سلولی انفرادی زندانی کردند و ساعاتی بعد به پادگان قصر (بی سیم) انتقال داده و با صدور قرار بازداشت موقت، زندانی کردند. (رجبی، محمدحسن؛ زندگینامه سیاسی امام خمینی؛ ج 1، ص 287 ـ 288.)

امام خمینی شبهای محرم در منزل آقا مصطفی می خوابیدند؛ بنابراین نخستین کسی که در جریان دستگیری ایشان قرار گرفت، حاج آقا مصطفی بود. او ابتدا سعی کرد که از بردن امام ممانعت کند، اما تلاش او بی فایده بود؛ زیرا مأموران او را تهدید کردند که اگر پیش بیاید، به سویش شلیک خواهند کرد. امام خمینی نیز وی را از آمدن نهی کردند و منع پدر او را منصرف کرد. سید مصطفی با مشاهده این وضعیت با تمام نیرو فریاد زد:
«مردم! خمینی را بردند...» (روحانی، حمید؛ نهضت امام خمینی؛ ج 1، ص 511 ؛ فردوسی پور، اسماعیل؛ همگام با خورشید، از ایران تا ایران؛ ص 100 ـ 102)
گرچه آقا مصطفی از ابتدای نهضت امام با ایشان و در کنار ایشان بود؛ ولی از این پس حضور وی در صحنه نهضت امام، وارد مرحله نوینی شد. از ساعات اولیه بامداد، مأموریت سنگین خود را در غیاب رهبر نهضت شروع کرد. محمود بروجردی که از نزدیک شاهد فعالیت های او بود، در ادامه خاطراتش از آن روز، می گوید:

 «مردم گروه گروه جمع شدند و پس از ساعتی حاج آقا مصطفی، پیشاپیش مردم قم به طرف صحن مطهر [حضرت معصومه (س)] حرکت کردند. ساعت نُه صبح، صحن مطهر مملو از جمعیت شد. شعارهای مختلفی به گوش می رسید. از قبیل «یا مرگ یا خمینی!»، «خمینی بت شکن آزاد باید گردد!»، «ما مرجعمان را می خواهیم»... شهید حاج آقا مصطفی روبروی ایوان آیینه در صحن، روی یک منبر کوتاهی نشسته بود و مردم او را احاطه کرده بودند. تا اینکه، نیروهای نظامی از هوا و زمین در خیابانهای قم به مردم حمله کردند و رفت و آمدها به بیت آیت اللّه زنجانی برای تعیین تکلیف، مرتب ادامه داشت، تا اینکه یک نفر از مدرسین حوزه به نام حاج شیخ اسماعیل ملایری از طرف مراجع آمد و پیام داد که مردم به خانه ها بروند، تا دستور بعدی. حاج آقا مصطفی در اینجا با سخنانی همراه با شدت ناراحتی و گریه از مردم سپاسگزاری کرد و چنین بیان کرد: «من از شما مردم خوب و غیرتمند قم که به مناسبت بازداشت پدر پیرم این همه ناراحت و نگران هستید و این احساسات را ابراز می دارید، تشکر می کنم. این ادامۀ حضور شما در صحنه سبب می شود که پدرم، زودتر آزاد گردند و به خدمت شما بیایند». ( روحانی، حمید؛ نهضت امام خمینی؛ ج 1، ص 511 ؛ فردوسی پور، اسماعیل؛ همگام با خورشید، از ایران تا ایران؛ ص 100 ـ 102.)
با دستگیری امام خمینی (س) و در غیاب ایشان مسئولیت سنگینی بر دوش حاج آقا مصطفی ـ که فرزند ارشد بود و البته توان مدیریت و هدایت نهضت و ادارۀ بیت امام را داشت ـ نهاده شد و او نشان داد که مرد این میدان است و مصمم به پیمودن راه پدرش می باشد. از صبح روز پانزدهم خرداد، مردم قم و سایر شهرها، دست به اعتراض دامنه داری زدند. در تهران، دانشجویان دانشگاه تهران، کلاسها را تعطیل کردند و به تظاهرات مردم پیوستند. بارفروشان نیز از مرکز شهر به حرکت درآمده و به تظاهرکنندگان ملحق شدند. تظاهرکنندگان که لحظه به لحظه به تعدادشان افزوده می شد، درصدد اشغال مراکز مهم دولتی و حکومتی از قبیل کاخ مرمر، اداره رادیو، اداره تسلیحات ارتش و غیره بودند. بازاریان نیز با تعطیلی بازار و تجمع در مساجد و یا با پیوستن به تظاهرکنندگان، اعتراض صریح خود را اعلام کردند. به طوری که بازار تهران و خیابانهای اطراف آن، به مرکز ثقل تظاهرات و در مجموع قیام 15 خرداد 1342 تبدیل شد و اعتصاب چهارده روزه ای در بازار تهران شکل گرفت.
در روز 15 خرداد که می توان گفت، کل ایران یکپارچه و یکصدا در واکنش به دستگیری امام خمینی (س) اعتراض داشت، سید مصطفی نیز، در قم که اکنون کانون قیام و نهضت بود، در کنار سایر طرفداران امام خمینی، به تحقق اهداف قیام پانزدهم خرداد کمک کرد. یکی از عمده ترین محورهای فعالیت ایشان در این روز، این بود که ضمن مشورت با افراد مختلف، سعی می کرد که مراجع وقت قم در این مسأله ساکت نباشند و واکنش نشان دهند. او افکار عمومی را نیز علیه اقدام رژیم پهلوی بر می انگیخت و در این راه موفق بود. حجت الاسلام محمدحسن تشیّع در این زمینه می گوید:
خطابه ها و سخنان محکم این عالم ربانی پس از بازداشت امام خمینی (س) به گونه ای بود که اغلب می گفتند: این آتش ظلم برانداز حاج آقا روح اللّه است که از درون حاج آقا مصطفی (ره) زبانه می کشد، تو گویی که این خود اوست، چنین داد سخن سر می دهد، انگار این صدای امام (س) است که دیوارهای ظلم را با طنین رسایش فرو می ریزد و این نبود، جز اینکه ایشان با درک عمیق از چند و چون نهضت اسلامی امام، به خوبی می دانست که چه باید بگوید و مردم را به کدامین جهت راهنما باشد. (مجموعه مقالات کنگره شهید آیت اللّه مصطفی خمینی؛ ص 73) پس از واقعه 15 خرداد 1342 و بازداشت امام خمینی (س)، مسئولیت های گوناگونی پیش روی سید مصطفی خمینی قرار داشت؛ از یک سو می بایست که برای آزادی امام خمینی (س) تلاش کند، از سوی دیگر، شبکه نهضت اسلامی را فعال نگهدارد و بالأخره، مدیریت بیت امام را بر عهده گیرد. او اعلامیه هایی را تهیه کرده، برای روحانیون می فرستاد و دستورهای امام را که از داخل زندان به ترفندهای مختلف برایش می رسید، اجرا می کرد. ساواک در یکی از گزارش های خود چنین آورده است:
در شهرستان قم، پسر آیت اللّه خمینی که مهم می باشد، به جای وی نشسته و دستورهای او را به مورد اجرا می گذارد و اعلامیه هایی را تهیه می کند و برای روحانیون می فرستد.
در 29 تیر 1342 بسیاری از دستگیرشدگان قیام 15 خرداد 42 در تهران و شهرستانها، آزاد شدند؛ اما امام خمینی و برخی دیگر، همچنان در زندان باقی ماندند و حتی زمزمۀ تبعید امام خمینی به سنندج که یک شهر سنی نشین بود مطرح شد و کمیسیون امنیت اجتماعی قم آن را تصویب کرد؛ اما دادگاه و دادستان قم آن را رد کرد. در یازدهم مرداد 42، ساواک، طی نامه ای به اداره دادرسی ارتش، دستور آزادی امام خمینی را صادر کرد و دادستانی ارتش نیز، با تبدیل قرار بازداشت موقت ایشان به قرار التزام عدم خروج از حوزه قضایی تهران، دستور آزادی مشارٌالیه را صادر کرد و در دوازدهم مرداد، امام خمینی به وسیله مأموران ساواک به منزلی در داوودیه که در آن زمان در دوازده کیلومتری تهران واقع بود، به خانه ای متعلق به ساواک، انتقال یافت. چند روز بعد نیز (احتمالاً سه روز) به منزلی در منطقۀ قیطریه تهران که باغ رضا روغنی، از تجار مشهور بازار که با رئیس ساواک (حسن پاکروان) رابطه خوبی داشت، منتقل گردید. (روحانی، حمید؛ نهضت امام خمینی؛ ج 1، ص 690 ـ 695)
از این تاریخ به بعد سید مصطفی در خدمت امام قرار گرفت و موفق شد با ایشان رابطه مستقیم و بلاواسطه ای داشته باشد. در مدت اقامت، تحت نظر آن دو، در قیطریه، سید مصطفی در برقراری و تداوم رابطه امام خمینی با مردم و مبارزین، نقش اساسی و مؤثری داشت و علیرغم کنترل های ساواک این ارتباط همچنان باقی ماند. در یکی از گزارش های ساواک در این مورد آمده است:طبق اطلاع واصله اخیراً پسر آیت اللّه خمینی باافراد متنفذ و مخالف دولت در تماس می باشد، چون مشارٌالیه می تواند با پدرش ملاقات نماید. از این لحاظ رابط بین پدرش و افراد مخالف دولت است. (مرکز اسناد انقلاب اسلامی؛ آرشیو، پرونده آیت اللّه سید مصطفی خمینی؛ شماره بازیابی 391، ص 6؛ اسناد ضمیمه، سند شماره 8).

بالأخره در پانزدهم فروردین 1343 ساواک دستور آزادی امام خمینی (س) را صادر کرد و در ساعت 22 شب همان روز، مأموران ساواک، ایشان را جلوی منزلشان در قم پیاده کردند. این بار نیز هدف ساواک این بود که در سکوت شب، مردم متوجه آزادی ایشان نباشند و تجمعی در استقبال از ایشان شکل نگیرد؛ اما این بار نیز در فاصله اندکی مردم مطلع شدند و همراه با شور و هیجان و شعار و صلوات از آزادی ایشان استقبال کردند. از این پس سید مصطفی سایه به سایه همراه امام بود و در تمام مراسم و جشن ها شرکت می کرد و مراقب ایشان بود. در کنار امام بودن و دیدن آن همه تحولات و مسائل سیاسی، فرصتی بود که سید مصطفی نیز به بلوغ سیاسی برسد و بتواند در مواقع حساس و بحرانی، با تجربیات بیشتری تصمیم بگیرد و بحران های احتمالی را مدیریت کند.